¿QUÉ SABEMOS DE LAS LLAMADAS "ENFERMEDADES MITOCONDRIALES"?

Las enfermedades mitocondriales, también conocidas como encefalomiopatías mitocondriales o afecciones de fosforilación oxidativa, son un grupo heterogéneo de alteraciones, caracterizadas por un fenotipo complejo en el que la mayoría de los pacientes presentan encefalopatía y lesiones musculares, además de que pueden dañarse otros órganos como hígado, riñones, corazón, retina, médula ósea, nervios periféricos y páncreas.

Antes de nada, empezaremos diciendo qué son las mitocondrias.

Las mitocondrias son orgánulos citoplasmáticos encargados de producir energía en forma de ATP, mediante un sistema denominado OXPHOS y localizado en su membrana interna; aunque también tienen otras funciones en la fisiopatología celular, tales como: regulación intracelular de Ca²⁺, termogénesis y control de la apoptosis. Son los principales generadores de especies reactivas del oxigeno en la célula y pueden provocar la muerte celular por necrosis en condiciones de estrés oxidativo.

Estos orgánulos tienen reproducción intracelular independiente y contienen su propio genoma, lo cual coadyuva a la complejidad de sus alteraciones, causadas por mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales.

La genética del ácido desoxirribonucleico mitocondrial (ADNmt) se diferencia de la del ADN nuclear por 4 aspectos fundamentales:

1.-Herencia materna: Las mitocondrias y, por tanto, el ADNmt , solo se transmiten a través del óvulo, cuyo citoplasma es mucho más grande que el del espermatozoide que no contribuye con mitocondrias en la fecundación.

2.-Poliplasmia: En cada célula hay cientos o miles de moléculas de ADNmt.

3.-Segregación mitótica: Durante la división celular, las mitocondrias se distribuyen al azar entre las células hijas.

4.-Alta velocidad de mutación: La tasa de mutación espontánea del ADNmt es 10 veces mayor que en el ADN nuclear.

El ADN mitocondrial, que se halla empaquetado en una molécula circular de 16 569 pares de bases, ha sido completamente secuenciado y se conoce que contiene información para 37 genes: 2 tipos de ácido ribonucleico ribosomal (ARNr), 22 ARN de transferencia (ARNt) y 13 polipéptidos que son subunidades de enzimas de los complejos de la fosforilación oxidativa (7 subunidades del complejo I, 1 del complejo III, 3 del complejo IV y 2 del complejo V). El complejo II es codificado completamente por el ADN nuclear.

La fosforilación oxidativa: proceso mediante el cual se obtiene energía ATP en la célula a través del sistema generador OXPHOS, que está compuesto por 5 complejos enzimáticos proteinlipídicos:

I. NADH – ubiquinona oxidorreductosa

II. Succinato – ubiquinona oxirreductosa

III. Ubiquinona – citocromo C oxirreductosa

IV. Citocromo C oxidasa

V. ATP sintetasa

En este vídeo puede verse con detalle el procedimiento

Estas enzimas contienen flavina, coenzima Q10 (biquinona), grupos hierro-sulfuro, heme y proteína fijadora de cobre. Los complejos I y II recogen electrones procedentes del metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas y los transfieren secuencialmente a la co-enzima 10, complejo III y complejo IV.

1.-La variación de las manifestaciones de las enfermedades mitocondriales pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del ADNmt , sino también por las que se producen en el ADN nuclear -- que codifica gran parte de las subunidades proteicas de la cadena respiratoria – y, más importante aun, por alteraciones del funcionamiento de las numerosas etapas que requiere esta cadena, las cuales están codificadas por el ADN nuclear e incluyen
2.-Transporte de proteínas codificadas por ADN nuclear del citoplasma a la mitocondria. Se estima que son necesarias aproximadamente 1 000 proteínas para el adecuado funcionamiento de la fosforilación oxidativa. Los defectos hereditarios de esta compleja maquinaria pueden causar enfermedades mitocondriales.

3.-Factores nucleares para el ensamblamiento correcto de los complejos de la cadena respiratoria. Las mutaciones de estas proteínas se asocian con las afecciones mitocondriales, como es el caso del síndrome de Leigh.

4.-La integridad del ADNmt y la replicación demandan factores codificados en el ADN nuclear. Se han descrito trastornos de señalización intergenómica, incluidos síndromes asociados con deleciones en el ADNmt y reducción de este último.

5.-La cadena respiratoria está ¨embebida¨ en la bicapa lipídica de la membrana interna de las mitocondrias. Las modificaciones de esta bicapa pueden producir cuadros morbosos, como ha sido descrito en el síndrome de Barth, por síntesis alterada de cardiolipina.

6.-Las mitocondrias se mueven en la célula, se dividen por fisión y se fusionan entre sí. Si estas funciones varían, pueden causar enfermedad mitocondrial, como se ha demostrado en la neuropatía óptica autosómica dominante.

A todo lo anterior se añade que las mitocondrias pueden lesionarse por al incremento del Ca²⁺ citosólico, el estrés oxidativo, la fragmentación de los fosfolípidos a través de la fosfolipasa A2 y de la esfingomielina, y por los productos de fragmentación lipídicos que proceden de estos mecanismos, tales como: ácidos grasos libres y ceramidas. La lesión se manifiesta a través de la formación de un canal de elevada conductancia, llamado transición de permeabilidad mitocondrial, en la membrana interna de la mitocondria.

Las células que más energía requieren en el organismo humano, son las neuronas y las células, tanto musculares como cardíacas; por tanto, ante una disfunción mitocondrial se verán gravemente afectadas.

Las neuronas son particularmente sensibles a la disfunción mitocondrial porque, de hecho, la fosforilación oxidativa las provee de ATP y la mitocondria, al participar en la homeostasis celular del Ca²⁺, interviene decisivamente en la modulación de la excitabilidad neural y la transmisión sináptica. La disfunción de las mitocondrias por estrés oxidativo puede generar convulsiones epilépticas. La epilepsia aparece comúnmente en las enfermedades mitocondriales, particularmente en los síndromes MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojasrasgadas) y MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos al accidente vascular encefálico) (Servidei S, Della Marca G. Epilepsia and obstructive sep apnoea in genetically proven mitochondrial encephalomyopathies. Resúmenes de la 4ta Conferencia de Neurología. Santiago de Cuba, 2004: 87-8).

Como si todo lo anterior fuera poco, la disfunción mitocondrial ocasionada por estrés oxidativo ha sido implicada en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas como el síndrome de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la ataxia de Friedreich.

Las manifestaciones clínicas de estas afecciones son muy variadas, de modo que pueden consistir en: deterioro de las funciones mentales, trastornos motores, cansancio, intolerancia al ejercicio, epilepsia, accidentes vasculares encefálicos, oftalmoplejía, ptosis palpebral, retinosis pigmentaria, hipoacusia/sordera, ceguera, cardiopatía, insuficiencia hepática y pancreática, anemia sideroblástica, seudoobstrucción intestinal, acidosis metabólica y otras.

Seguidamente se mencionan las enfermedades asociadas a los defectos nucleares.

Defectos enzimáticos • Deficiencia del complejo I (NADH ubiquinona oxidorreductasa)	Presentación Forma neonatal severa, con muerte en los primeros días de vida Síndrome de Leigh con miocardiopatía (el más frecuente) o sin ella Presentación con hepatopatía y tubulopatía renal, cardiomiopatía, catarata y lactacidemia (menos común)
• Deficiencia del complejo II (succinato-uquinona oxidorreductasa)	Casos asociados con síndrome de Leigh para glanglioma autonómico dominante y feocromocitoma (familiar y esporádico)
• Deficiencia del complejo III (succionato-citocromo C oxidorreductasa) y del V (ATP sintetasa)	No se han informado casos relacionados con su deficiencia aislada.
• Deficiencia de coenzima Q10 (en el músculo esquelético)	Pacientes con mioglobinuria recurrente, alteraciones del sistema nervioso central (ataxia, epilepsia, retraso mental) y fibras rojas rasgadas (RRF). En la biopsia muscular se encuentra aumento de los lípidos. Pacientes con ataxia cerebelosa, signos piramidales y epilepsia
• Deficiencia del complejo IV (citocromo C oxidasa)	Forma neonatal con hipotonía, insuficiencia respiratoria y aumento del ácido láctico. Fallecen en los primeros días de la vida. Forma donde se combinan cardiopatía y encefalopatía en niños
• ADNmt anormal por defectos de genes nucleares	Síndrome de Alpers-Huttenlocher, caracterizado por encefalohepatopatía rápidamente progresiva en niños Síndrome de deleción múltiple del ADNmt autonómico dominante, caracterizado por oftalmoplejía progresiva externa, debilidad muscular progresiva y catarata bilateral Síndrome mioneurogastrointestinal (MNGIE), caracterizado por episodios de seudoobstrucción intestinal, oftalmoplejía externa,polineuropatía y leucoencefalopatía

Síndrome de Leigh

De todas ellas, la más frecuente es el síndrome de Leigh, que no se manifiesta hasta después del primer año de vida, cuando se produce una regresión con hipotonía y aparecen alteraciones del sistema nervioso central (síndrome piramidal, ataxia, oftalmoplejía, ptosis, nistagmo, distonía, temblor, atrofia óptica, neuropatía periférica y dificultad respiratoria).

Las mitocondriopatías asociadas a defectos de genes mitocondriales muestran gran variedad de fenotipos y se han descrito más de 70 mutaciones relacionadas con estas afecciones. Su clasificación se basa en las características moleculares y genéticas de las mutaciones y se dividen en 2 grupos:

• Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales.

• Enfermedades atribuibles a reorganizaciones del ADNmt por inserciones o deleciones, o ambas.

Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales

A) Síndrome MERRF (epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas): Se caracteriza por epilepsia mioclónica, debilidad proximal, ataxia, sordera y demencia. El inicio puede ser a cualquier edad y hacerlo con otras manifestaciones, tales como: neuropatía periférica, degeneración corticoespinal, atrofia óptica, disfunción multiorgánica con miopatía, disfunción tubular renal proximal, cardiomiopatía y aumento del ácido láctico. Se debe a una mutación en el ADNmt (entre 80-90 % de los casos experimenta un cambio A-G en la posición 8344; y un pequeño número, T-C, en la posición 8356).

B) Síndrome MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos a un accidente vascular encefálico): Además de la tríada que le da nombre, puede haber migraña, vómitos, demencia, epilepsia, sordera, ataxia, retinosis pigmentaria, cardiomiopatía, disfunción tubular renal proximal y miopatía. Su inicio ocurre a cualquier edad. Se asocia con la mutación A-G en el ARNt , en la posición 3243 en 80 % de los casos descritos, aunque se han notificado otras mutaciones.

C) Síndrome NARP: Se presenta con neuropatía, ataxia y retinosis pigmentaria, sin fibras rojas rasgadas en la biopsia del músculo. Se asocia a una mutación en el ADNmt , con transición heteroplástica T-G en la posición 8993.

D) Neuropatía óptica hereditaria de Leber: Puede limitarse a una atrofia óptica bilateral subaguda o estar asociada a otras manifestaciones, con distonía. Se inicia entre los 12 y 30 años, predominantemente en varones. La mutación más comúnmente informada es A-G en la posición 11778 en el gen ND4, seguida de G-A en el gen ND1, posición 3460.

Enfermedades atribuibles a reorganizaciones del ADNmt por inserciones o deleciones, o ambas

Se caracterizan por una deleción larga o, más raramente, por una duplicación de 1,3 a 7,6 kb. Estas mutaciones, esporádicas y heteroblásticas, se asocian a enfermedades como:

• Síndrome de Kearns-Sayre

• Síndrome de Pearson

• Oftalmoplejía externa progresiva crónica esporádica

• Síndromes leucoencefalopáticos

- Síndrome de Kearns-Sayre y síndromes de oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO): Tienen una triada clásica, cuya presencia hace sospechar una mutación del ADNmt : ptosis, oftalmoplejía y miopatía con fibras rojas rasgadas. Estas manifestaciones clínicas permiten clasificar a los pacientes en 3 grupos, de acuerdo con la edad de inicio y la gravedad del cuadro:

a) Síndrome de Kearns-Sayre: Forma más grave, que comienza antes de los 20 años con oftalmoplejía externa, retinosis pigmentaria, alteraciones cardíacas (cardiomiopatías o defectos de la conducción), diabetes mellitas, sordera, ataxia cerebelosa y proteínas en el líquido cefalorraquídeo por encima de 1 g/L.

b) Síndrome de Pearson: Comienza más temprana y gravemente en la infancia con anemia, leucopenia, trombocitopenia y disfunción pancreática exocrina; puede estar asociado o no con manifestaciones multisistémicas. Los niños que sobreviven a esta enfermedad, evolucionan hacia el síndrome de Kearns-Sayre. 

c) Oftalmoplejía crónica progresiva externa (CPEO): Se inicia en la juventud, su gravedad es intermedia y se caracteriza por ptosis bilateral, oftalmoplejía, debilidad e intolerancia al ejercicio. Su forma dominante está asociada con mutaciones del ADN nuclear y múltiples deleciones del ADNmt en el músculo o con mutaciones en el ARNt.

¿Cómo diagnosticar estas enfermedades?

A) Primeramente debe reconocerse la presentación clínica. Al respecto se describen 3 patrones fundamentales:

-Oftalmoplejía progresiva

-Intolerancia al ejercicio con debilidad en reposo o sin ella

-Síntomas de alteración del sistema nervioso central (SNC), con miopatía asociada

B) Los estudios complementarios que pueden ayudar en el diagnóstico, son:

1. Biopsia de músculo: La más útil, debe estar encaminada a buscar:

-fibras rojas rasgadas (RRF)
-agregados periféricos en las fibras con la reacción SDH

-respuesta de las fibras con la reacción COX

-aumento de los lípidos dentro de las fibras musculares.

2. Niveles de CPK: Pueden ser normales o estar ligeramente elevados.

3. Medición de ácido láctico sérico: Puede encontrarse elevado (por encima de 2,5 mM), con una relación lactato/piruvato mayor de 20.

4. Análisis molecular para la búsqueda de mutaciones en el ADNmt.

Aún no se dispone de una terapéutica que cure estas afecciones. La conducta médica debe estar dirigida a mejorar la calidad de vida de los pacientes: mejorar su estado nutricional, corregir quirúrgicamente la ptosis, tratar la epilepsia y si el caso lo requiere implantar marcapaso cardíaco.

El tratamiento metabólico a estos pacientes incluye: creatina, coenzima Q, riboflavina, nicotinamida, tiamina, vitamina E, vitamina C y L-carnitina.

Para concluir, cabe decir que las enfermedades mitocondriales presentan gran heterogeneidad genética y clínica, lo cual impone conocer sus posibles manifestaciones y las alteraciones metabólicas que se les asocian, para poderlas diagnosticar tempranamente. Requieren, por tanto, ser tratadas por un equipo multidisciplinario para lograr una mejor calidad de vida de los pacientes.